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Farmacogenética
La genética es una ciencia involucrada en muchas áreas y una de ellas es seguramente el campo de la farmacología.
Todos nosotros alguna vez hemos leído los prospectos de los fármacos y nos hemos fijado en la gran cantidad de posibles efectos adversos que se pueden deber a ellos, hasta en los medicamentos más comunes, como los analgésicos. Como ejemplo, aquí abajo tenemos los prospectos de paracetamol e ibuprofeno, para ver algunos de sus posibles consecuencias indeseadas.
Figura 1. Posibles efectos secundarios de Paracetamol (Kern Pharma)
Figura 2. Posibles efectos secundarios de Ibuprofeno (Normon)
Además, se ha demostrado con distintos estudios que el índice de respuesta, es decir el porcentaje de pacientes que tienen una mejora después de haber tomado medicamentos, para algunos fármacos puede llegar a ser muy bajo. Ninguno de ellos llega a ser más efectivo del 80%: esto quiere decir que, de cada 10 personas que toman el medicamento, dos de ellas no tendrán una mejora.
Todo esto no quiere decir que los fármacos no se deban tomar o que vayan a tener siempre efectos adversos, ya que la mayoría de personas recaen en los grupos de “respuesta completa” o “respuesta parcial” a los fármacos. De todas formas, sí nos indica que se deben seguir haciendo estudios para mejorar las respuestas, disminuir los efectos adversos y conseguir medicamentos para todas las personas. Una de las aproximaciones que se están utilizando para conseguir estos objetivos son la farmacogenética y la farmacogenòmica.
¿Qué son la farmacogenética y la farmacogenómica y que diferencias hay entre ellos?
En ambos casos, se trata de ciencias especializadas en estudiar las interacciones entre los fármacos y nuestro cuerpo, a nivel de genes. Es decir, ¿puede nuestro cuerpo reaccionar de manera distinta frente a un medicamento debido a la información genética que tengamos? De responder a esta pregunta se ocupan estas dos ramas de la genética.
La farmacogenética se ocupa de estudiar el efecto que genes individuales pueden tener sobre la respuesta que tenemos a los fármacos. Se sabe que algunos genes tienen variantes diferentes en las personas, y que algunas de estas variantes hagan que los pacientes tengan respuestas diferentes al mismo fármaco.
Para poner un ejemplo, una persona puede tener genes que indiquen a sus células que tiene que excretar -es decir eliminar del cuerpo- muy rápidamente los fármacos. En estas personas, los fármacos no tendrán tiempo de actuar, y por lo tanto los medicamentos tendrán mucho menos efecto respecto a otras personas que no tengan esas variantes.
La farmacogénomica, en cambio, estudia el conjunto de toda la información que tenemos y como esta puede afectar a nuestra respuesta a los fármacos. Esto es porque en nuestras células no tenemos la información de un solo gen, sino que tenemos la información de muchísimos de ellos a la vez, y por esto es importante estudiar el conjunto de ellos. Para explicarlo podríamos decirlo así: una persona tiene un gen con una variante que hace que los fármacos tengan menos efectos en ella respecto a lo normal, pero al mismo tiempo tener otro gen con una variante que hace que los fármacos tengan más efecto. La respuesta que se puede obtener de una interacción de estos dos genes es lo que estudiaría la farmacogenómica.
El objetivo de estas dos ciencias es que en algún momento se pueda aplicar todo el conocimiento que se haya obtenido, de manera que los medicamentos sean mucho más efectivos para cada persona.
En un futuro, podríamos obtener la información genética de todos los pacientes que padecen una enfermedad, y entonces poder predecir su respuesta al fármaco y escoger el mejor medicamento y dosis a utilizar para cada uno de ellos. Sobre todo, sería muy útil para poder predecir posibles respuestas adversas, y así evitar que los pacientes tomen medicamentos a los que no van a responder bien.
1. Normon. (n.d.). Prospecto Ibuprofeno. Retrieved from https://cima.aemps.es/cima/pdfs/es/p/65251/Prospecto_65251.html.pdf
2. Kern Pharma. (n.d.). Prospecto Paracetamol. Retrieved from https://cima.aemps.es/cima/pdfs/es/p/68339/Prospecto_68339.html.pdf
3. Brian B. Spear, Margo Heath-Chiozzi, Jeffrey Huff, “Clinical Trends in Molecular Medicine,” Volume 7, Issue 5, 1 May 2001, pages 201-204
Genómica nutricional
El objetivo de la genómica nutricional es estudiar las interacciones entre la dieta y la información genética específica de cada uno para poder mejorar la salud, prevenir o aliviar los síntomas de enfermedades.
En una interacción como la que existe entre genes y dieta se puede estudiar el efecto de la dieta sobre la información genética -de esto se ocupa la nutrigenómica- o el efecto del genoma sobre nuestra respuesta y reacción a la dieta -que es el objetivo del estudio de la nutrigenética.
Se abren las explicaciones aquí abajo.
En general, el objetivo de la nutrigenómica es prevenir o tratar enfermedades mediante cambios dietéticos, mediante una dieta equilibrada que permita evitar el máximo número de enfermedades.
El ejemplo más famoso de dieta equilibrada es la que se basa en la piramide alimenticia:
Algunas personas pueden tener una tendencia a la hipercolesterolemia (unos niveles muy altos de colesterol en sangre). Aunque haya una predisposición genética hacia esta enfermedad, es la dieta la que hará que esa persona desarrolle o no la hipercolesterolemia.
Se abren las explicaciones aquí abajo.
En general, el objetivo de la nutrigenética es conseguir una dieta óptima personalizada para cada uno, basada en la información genética que cada individuo tiene.
Un ejemplo muy común y conocidos de la nutrigenética es la intolerancia a la lactosa -el azúcar de la leche- y la celiaquía.
¿La intolerancia a la lactosa es una enfermedad genética?
La intolerancia a la lactosa es una enfermedad o alergia a la leche debido a que no funciona una enzima llamada lactasa. Esto quiere decir que el cuerpo no tiene una pieza -la lactasa- que se necesita para “desmontar” la lactosa en sus dos partes, la glucosa y la galactosa.
La intolerancia puede ser de diferentes tipos:
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Congénita: hay una mutación en el gen de la lactasa. Este es el caso de las personas que nacen con la intolerancia y no pueden tomar ningún tipo de lácteo durante toda su vida. Se debe por tanto a una mutación genética. Una curiosidad sobre esta mutación es que es muy poco frecuente y se puede encontrar mucho más en la población finlandesa.
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Primaria: se trata de una alergia a la leche que se desarrolla con el tiempo. Los recién nacidos necesitan poder desmontar la lactosa para poderla incorporar y usar, sin embargo al crecer esta capacidad se va perdiendo. También se debe a una diferencia genética, pero esta es una mutación que permite tener “encendido” o “apagado” el gen de la lactasa al crecer. De esta se hablará también más adelante, ya que se trata de un caso muy especial que ha permitido estudiar la evolución de humanos en manera muy detallada en su relación con el consumo de leche.
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También existe una tolerancia transitoria o secundaria, que se debe al ambiente y no es genética.
Genética médica
Como hemos visto, la genética está intrínsecamente mezclada con la vida. Por lástima, esto puede conllevar un lado negativo, y es que debido a la genética, también se pueden heredar o desarrollar enfermedades.
La rama de la genética médica se dedica a la:
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clínica, es decir, conseguir diagnosticar enfermedades genéticas, basándose en pruebas “médicas convencionales”, pero también en pruebas diagnósticas moleculares;
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dar consejo genético a los pacientes y sus familiares sobre la enfermedad, los tratamientos, como se podría heredar. Normalmente, las enfermedades genéticas afectan a más de un pariente, aunque no siempre, y por esto a veces se asesoran también los familiares del paciente. Se trata de ayudarlos y darles a conocer las posibles opciones para que puedan tener una imagen completa de la enfermedad.
Las afectaciones genéticas se dividen mayoritariamente en:
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cromosómicas, se ven afectados los cromosomas. Las más famosas es el síndrome de Down (hay tres cromosomas 21 en vez de 2), pero también hay otras, como el síndrome de Patau (tres cromosomas 13) o el síndrome de Edwards (tres cromosomas 18). A veces faltan cromosomas (monosomia del X, hay un solo cromosoma sexual y no dos, XX o XY).
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génicas: estas son enfermedades que pueden ser comunes como la diabetes o la celiaquía, y otras como la hemofilia o la fibrosis quística. Se dividen en dos grupos:
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monogénicas: se deben a mutaciones -variantes- que afectan un solo gen (mono -uno), como la hemofilia o “enfermedad real” o la fibrosis quística.
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poligénicas: son los casos de la diabetes, el cáncer o la celiaquía. Son enfermedades en las que más de un gen puede influir y el ambiente es muy importante. Se dice que hay una predisposición genética a la enfermedad.
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Terapia génica
En terapia génica se desarrollan fármacos que se utilizan para transferir material genético -es decir DNA- o sus productos -a veces se utiliza RNA- en células o tejidos para prevenir o curar una enfermedad.
A veces, la terapia génica se utiliza conjuntamente a la terapia celular, es decir esa en la que se utilizan células sanas para curar los pacientes. Uno de los ejemplos más comunes de la terapia celular es el trasplante de médula ósea.
Las enfermedades que se intentan curar pueden ser:
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Una enfermedad hereditarias, causada por un error en un solo gen: suelen ser enfermedades raras y fueron el primer “objetivo” de la terapia génica.
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De todas formas, después, la terapia también se empezó a utilizar para enfermedades no hereditarias con una alta prevalencia, es decir enfermedades de las que muchas personas padecen, como ciertos tipos de tumores o la obesidad. Además también se estudian enfermedades “poligénicas”, esas que están causadas por errores en más de un gen.
Las terapias génicas se pueden distinguir mayoritariamente en dos tipos:
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In vivo: es la manera de decir que se hace directamente en el paciente.
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Ex vivo: esto quiere decir que se hace fuera del paciente. Para ello se modifican unas células y después se devuelven las células curadas al paciente.
309,074 estudios de investigación de los Estados Unidos y en 210 países.
La terapia génica se está demostrando muy eficaz y hay muchísimos estudios al momento para poder desarrollar tratamientos de este tipo. Según el NIH (National Institute of Health de Estados Unidos) hay más de 309 mil estudios de investigación en Estados Unidos en el mundo.
Ahora como ahora, el 65% de los productos aprobados son contra el cáncer, ya que estas son un conjunto de enfermedades muy heterogéneas -diferentes- a nivel genético y muy difíciles de erradicar con una sola terapia.
¿Por qué casi no hay tratamientos de terapia génica?
Al momento, en el mercado de Estados Unidos y Europa hay unos 10 productos de terapia génica, los cuales aumentan hasta unos 15-20 si también se añaden los productos de terapia celular.
Considerando que hay tantos estudios de terapia génica, y que empezaron desde hace unos años -los primeros estudios clínicos se empezaron antes del 2000- una de las preguntas que puede surgir de manera más fácil es: si la terapia génica es tan eficaz y hay tantos estudios, ¿Por qué no hay casi fármacos de este tipo en el mercado?
La respuesta a esta pregunta se puede buscar en muchas razones, que se pueden resumir en: la dificultad en el desarrollo de una buena, segura y eficaz terapia; en el largo proceso para la aprobación y regulación de estos tratamientos y en la gran cantidad de documentación, y por lo tanto investigación, necesarios para que se apruebe una terapia génica.
Se trata de un proceso muy largo y muy caro que suele durar unos 20 años. Los tratamientos que ahora se están aprobando son de los primeros años del 2000.
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Conocimiento de la enfermedad
Una de las dificultades más grandes a la hora de poder producir una terapia génica es seguramente la cantidad de estudios, investigación y conocimiento que se requieren. Para poder producir una terapia efectiva, se necesita conocer muy bien la enfermedad porque es de ella que depende el diseño de la terapia. Veamos más atentamente que quiere decir esto.
Cada enfermedad tiene fisiopatologías distintas, es decir que los efectos de cada una son distintos. Igual que para producir un fármaco “convencional” hay que conocer las causas y los efectos de estas enfermedades para poder producir el medicamento, de la misma forma, es importante conocer los órganos afectados, de qué manera lo están y que causa la enfermedad a nivel molecular.
Pondremos un ejemplo con la leucemia, un tipo de cáncer en el que se ven afectadas las células de la sangre. Se trata de un conjunto de enfermedades tristemente conocidas y sus causas son múltiples, por lo que, para producir una terapia para ella, se tienen que conocer las causas y efecto de cada una. Sin saber qué es lo que causa la enfermedad y cómo se ve afectado el paciente no se podrá diseñar una terapia, y es importante que cada terapia sea específica para cada enfermedad.
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2. Diseñar y producir una terapia
Una vez conocemos la enfermedad, debemos diseñar una posible terapia, es decir decidir cómo hacerla: ¿qué gen o genes queremos usar? ¿cuáles son sus efectos? ¿qué tejido deberíamos curar? Muchas veces se hace más de un diseño para la misma terapia, cambiando algunos métodos para poderlos comparar y que la terapia sea más eficiente, más segura, más barata…
Se trata de un paso muy importante y muy largo, ya que se hacen muchísimos estudios, por ejemplo se estudia la distribución del medicamento, para asegurarse de que no haya efectos colaterales, o también se intenta que la dosis del medicamento sea lo más eficiente posible, lo cual también aumenta la seguridad.
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El abaratamiento de los costes es extremadamente importante, ya que permitiría que las farmacéuticas pudieran producir más y mejores tratamientos al mismo tiempo que los pacientes puedan asegurarse una terapia que no sea extremadamente costosa.
A nivel de costes, las terapias génicas pueden llegar a ser más baratas de un tratamiento que se necesita tomar toda la vida, pero en el momento de comprarla se trata de un coste igualmente muy alto.
​3. Ensayos clínicos y animales modelos
Los ensayos clínicos se dividen en dos fases: la fase pre-clínica no prevé pacientes humanos, sino animales modelos, y la fase clínica en la que directamente se prueba en pacientes que padecen la enfermedad.
Por esto, vemos que un punto clave para la terapia génica son los animales modelos. Los animales modelos son esos animales -ratas, ratones, perros…- que se utilizan para representar las enfermedades humanas, por ejemplo, un perro diabético para estudiar posibles terapias para la diabetes en humanos. Los estudios necesarios para aprobar una terapia génica son muchos y muy largos, puesto que es importantísimo asegurarse de que todo es seguro y eficaz.
No siempre es fácil tener animales modelos y sobre todo no es fácil que los resultados de los animales modelos sean los mismos que se obtienen en los humanos. Es por esto que los tratamientos de terapia génica sean tan largos de obtener y aprobar para la venta y al mismo tiempo es muy difícil que se obtengan terapias eficaces en humanos.
Como es lógico, antes de pasar a los ensayos clínicos con pacientes humanos, es necesario tener muchísima documentación para asegurar que el medicamento es bueno. En los ensayos clínicos se hacen más pruebas, para asegurarse de que el tratamiento es seguro, eficaz y para encontrar la dosis terapéutica.
Los ensayos de fase pre clínica son extremadamente importante, pero aún así a veces no permiten asegurarse de todo, por ejemplo: aunque se encuentre la dosis perfecta en los animales, no se puede simplemente utilizar la misma en humanos; otro ejemplo muy importante es la respuesta que tienen los pacientes al medicamento. Los humanos tenemos un sistema inmunitario que puede responder a los tratamientos de maneras imprevisibles y estas respuestas no se pueden estudiar en animales.
En ratones, el cáncer ya se ha curado, pero no se consigue pasar los resultados a humanos.
En estudios para humanos, se han curado perros diabéticos y sus dueños piden una terapia comercial para curarlos.
4. Regulación
Una vez se han hecho todos los estudios y preparado toda la documentación, empieza el proceso de regulación. La agencia española de medicamentos es una de las más severas y estricta, y también se pasa por la agencia europea, la cual también controla en el mínimo detalle los procedimientos y los resultados de ensayos.
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Por muy largo y costoso que sea este proceso, es absolutamente necesario, ya que es el que asegura que el medicamento es seguro, eficaz y de calidad en todas sus partes.
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Es esta parte la que diferencia los tratamientos aprobados por las agencias de los tratamientos DIY -do it yourself-, es decir los tratamientos no supervisados que se hacen algunas personas por su cuenta.
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5. Intereses empresariales
Como hemos dicho, una de las razones por las que las terapias se desarrollan tan despacio, es la gran cantidad de dinero necesaria para la investigación, un obstáculo para las casas farmacéuticas y para los investigadores. Además, esto quiere decir que los fármacos y tratamientos obtenidos serán muy caros, y no siempre se consigue venderlos en el mercado. Es por esto que las agencias regulatorias intentan ayudar en el desarrollo de ciertos tratamientos, sobre todo para enfermedades raras y difíciles de curar, de manera que se pueda investigar sobre ellas y se pueda producir un tratamiento no demasiado caro, lo cual es de ayuda para las farmacéuticas, pero sobre todo para los pacientes.
Why is it so hard to cure cancer? - Kyuson Yun - YouTube. (n.d.). Retrieved from https://www.youtube.com/watch?v=h2rR77VsF5c
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Why Are There Only 10 Cell and Gene Therapies in Europe? (n.d.). Retrieved from https://labiotech.eu/features/atmp-cell-gene-therapy-ema/
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PEI Table of ATMP (advanced therapy medicinal products) with a valid marketing authorisation. (n.d.). Retrieved from https://www.pei.de/EN/medicinal-products/advanced-therapy-medicinal-products-atmp/advanced-therapy-medicinal-products-atmp-node.html
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Gene Therapy Products on the Market. (n.d.). Retrieved from http://www.genetherapynet.com/gene-therapy-products-on-the-market.html
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Approved Cellular and Gene Therapy Products | FDA. (n.d.). Retrieved from https://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/cellular-gene-therapy-products/approved-cellular-and-gene-therapy-products
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Home - ClinicalTrials.gov. (n.d.). Retrieved from https://clinicaltrials.gov/